Science
Schwachstelle des Coronavirus gefunden
Forschern ist es jetzt erstmals gelungen, den virenvermehrenden Mechanismus infizierter Zellen zu entschlüsseln. Ein Ansatz für künftige Therapien?
Das Corona-Virus - Sars-CoV-2 - ist für die Produktion seiner Proteine auf einen speziellen Mechanismus angewiesen. Ein Forscherteam unter der Leitung einer Forschungsgruppe an der ETH Zürich, Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, konnte nun molekulare Einblicke in die Proteinproduktion des Virus gewinnen. Das Team zeigt zudem auf, wie chemische Substanzen den Mechanismus in infizierten Zellen hemmen und dadurch die Virenvermehrung markant reduzieren.
Um sich zu vermehren und sich weiterzuverbreiten, benötigen Viren zwingend die Ressourcen einer von ihnen gekaperten Zelle. Ein wesentlicher Schritt im Lebenszyklus der Erreger ist, dass die Zelle auf der Grundlage der in sie eingeschleusten Virengene (im Fall von Coronaviren in der Form eines Bauplans aus Ribonukleinsäure, RNA) neue virale Proteine herstellt. Dafür zuständig ist die zelleigene Proteinfabrik, das Ribosom.
In Abwesenheit einer Infektion bewegt sich das Ribosom in streng vorgegebenen Schritten entlang der RNA und liest dabei jeweils drei RNA-Buchstaben gleichzeitig aus. Diese drei Buchstaben definieren die entsprechende Aminosäure, die an das neu entstehende Protein geknüpft wird. Da das Ribosom sehr genau arbeitet, kommt es nur äusserst selten vor, dass es um eine oder zwei Positionen vorwärts oder rückwärts rutscht, statt der üblichen Abfolge aus drei Buchstaben zu folgen.
Knackpunkt "Frameshifting"
Sollte das dennoch passieren, verschiebt sich das Leseraster, was Biologen als "Frameshifting" bezeichnen. Die Auswirkungen des Frameshiftings führen dazu, dass das Ribosom die RNA falsch abliest und nicht funktionierende Proteine herstellt.
Gewisse Viren wie Coronaviren oder das HIV-Virus sind allerdings auf solche Verschiebungen des Leserasters zwingend angewiesen, um die Produktion ihrer Proteine zu regulieren. Das SARS-Cov-2-Virus, welches Covid-19 verursacht, führt das Frameshifting durch eine ungewöhnliche und komplexe Faltung seiner RNA herbei.
Da eine Verschiebung des Leserasters für das Virus essentiell ist, jedoch in menschlichen Zellen fast nie auftritt, könnten chemische Substanzen, die auf diese speziell gefaltete virale RNA abzielen, möglicherweise als antivirale Medikamente genutzt werden. Allerdings wusste man bislang nur wenig darüber, wie die virale RNA mit dem Ribosom wechselwirkt, um die Leseraster-Verschiebung auszulösen. Solche Informationen sind jedoch wichtig, um gezielt Wirkstoffe entwickeln zu können.
Das Virus eiskalt erwischt
Einem Team von Forschern der ETH Zürich sowie der Universitäten Bern, Lausanne und Cork ist es nun erstmals gelungen, die Wechselwirkung zwischen dem viralen Genom und des Ribosoms während des Frameshifting-Prozesses zu enthüllen. Ihre Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht.
Mittels ausgeklügelter biochemischer Experimente konnten die Forscher das Ribosom an der Frameshifting-
Stelle der Coronavirus-RNA "einfrieren". Diesen Molekülkomplex konnten die Wissenschaftler dann mithilfe der Kryo-
Elektronenmikroskopie untersuchen.
Es zeigte sich, dass das Frameshifting die an sich dynamische Ribosomenmaschine in eine gespannte Konformation zwingt. Dies machte es möglich, das momentan schärfste und genaueste Bild eines Säugetier-
Ribosoms zu gewinnen, sichtbar gemacht beim Vorgang des Frameshifting während es die Information des viralen Genoms ausliest.
Nenad Ban, Professor für Molekularbiologie der ETH Zürich und Co-Autor der Studie: "Die hier vorgestellten Resultate über das SARS-Cov-2-Virus werden uns auch helfen, die Frameshifting-Mechanismen anderer RNA-Viren besser zu verstehen".
Frameshifting als Schritt zur Therapie?
Die Abhängigkeit des Coronavirus von der Verschiebung des Leserasters könnte für die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe genutzt werden. Diese Studie, dass die Hemmung des ribosomalen Frameshiftings einen tiefgreifenden Effekt auf die virale Replikation hat. Das ebnet den Weg für die Entwicklung besserer Verbindungen. Da alle Coronaviren auf diesen Frameshifting-Mechanismus angewiesen sind, könnte ein auf diesen Vorgang abzielendes Medikament auch nützlich sein, um Infektionen durch andere, entfernter verwandte Coronaviren zu behandeln.